Antagonista CCR5 reduz HIV

Neurodegeneração Molecular volume 16, Número do artigo: 78 (2021) Citar este artigo

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O comprometimento neurocognitivo está presente em 50% dos indivíduos infectados pelo HIV e é frequentemente associado a patologias cerebrais semelhantes à doença de Alzheimer (DA), incluindo aumento do beta-amilóide (Aβ) e hiperfosforilação de Tau. Aqui, nosso objetivo foi determinar se a infecção pelo HIV-1 causa patologias semelhantes à DA em um modelo de camundongo humanizado com HIV / AIDS, e se o maraviroc, antagonista do CCR5, altera as patologias induzidas pelo HIV.

Camundongos NOD/scid-IL-2Rγcnull enxertados com leucócitos de sangue humano foram infectados com HIV-1, deixados sem tratamento ou tratados com maraviroc (120 mg/kg duas vezes/dia). As células humanas no sangue dos animais foram quantificadas semanalmente por citometria de fluxo. Os animais foram sacrificados na semana 3 pós-infecção; as cargas virais do sangue e dos tecidos foram quantificadas usando ELISA do antígeno p24, RNAscope e qPCR. Células humanas (HLA-DR+), Aβ-42, fosfo-Tau, marcadores neuronais (MAP 2, NeuN, neurofilamento-L), proteína ativadora de gama-secretase (GSAP) e junção estreita da barreira hematoencefálica (BBB) ​​(TJ) ) a expressão e transcrição de proteínas foram quantificadas em tecidos cerebrais por imuno-histoquímica, imunofluorescência, imunotransferência e qPCR. A captação celular plasmática de Aβ-42, Aβ-42, liberação e transporte transendotelial foram quantificados por ELISA.

O HIV-1 diminuiu significativamente as células T humanas (h)CD4+ e as proporções hCD4/hCD8; diminuiu a expressão das proteínas BBB TJ claudina-5, ZO-1, ZO-2; e aumento de células HLA-DR+ em tecidos cerebrais. Significativamente, animais infectados pelo HIV apresentaram aumento de Aβ-42 e fosfo-Tau no plasma e no cérebro (treonina181, treonina231, serina396, serina199), associados à regulação positiva transcricional de GSAP, uma enzima que catalisa a formação de Aβ, e perda de MAP 2, NeuN, e neurofilamento-L. O tratamento com Maraviroc reduziu significativamente as cargas virais no sangue e no cérebro, evitou a perda de marcadores neuronais e proteínas TJ induzida pelo HIV; diminuiu a infiltração de células HLA-DR + nos tecidos cerebrais, reduziu significativamente o aumento induzido pelo HIV em Aβ-42, GSAP e fosfo-Tau. Maraviroc também reduziu a retenção de Aβ e aumentou a liberação de Aβ em macrófagos humanos; diminuiu o receptor para produtos finais de glicação avançada (RAGE) e aumentou a expressão da proteína 1 relacionada ao receptor de lipoproteína de baixa densidade (LRP1) em células endoteliais do cérebro humano. O maraviroc induziu o transporte transendotelial de Aβ, que foi bloqueado pelo antagonista LRP1, mas não pelo antagonista RAGE.

Maraviroc reduziu significativamente a amiloidogênese induzida pelo HIV, GSAP, fosfo-Tau, neurodegeneração, alterações da BBB e infiltração de leucócitos no SNC. Maraviroc aumentou o efluxo de Aβ celular e o transporte transendotelial de Aβ através das vias LRP1. Assim, o direcionamento terapêutico do CCR5 poderia reduzir a viremia, preservar a BBB e os neurônios, aumentar o efluxo de Aβ cerebral e reduzir neuropatologias semelhantes à DA.

O vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1) entra nas células-alvo ligando sua glicoproteína do envelope gp160 ao receptor CD4 e/ou co-receptores, como o receptor de quimiocina CC tipo 5 (CCR5) e o receptor de quimiocina CXC tipo 4 (CXCR4) [1]. As cepas virais com tropismo para CCR5 e CXCR4 usam CCR5 e CXCR4, respectivamente, como seu co-receptor para entrar e infectar células-alvo; enquanto algumas cepas de HIV são duplamente tróficas e podem usar CCR5 e/ou CXCR4 [1]. O CCR5 é expresso em vários tipos de células, incluindo células endoteliais cerebrais [2], células T, células dendríticas e leucócitos [3, 4]. Em humanos infectados pelo HIV, os vírus com tropismo para CCR5 predominam durante os estágios iniciais da infecção, enquanto os vírus com tropismo para CXCR4 geralmente surgem durante os estágios posteriores [3, 4]. A importância do CCR5 na infecção pelo HIV e na patologia da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) foi demonstrada por estudos que mostram que uma deleção de 32 pares de bases no gene CCR5 resultou em resistência à infecção pelo HIV-1 ou progressão mais lenta para a AIDS [5, 6] . Dada a importância do CCR5 na transmissão, infecção e progressão da doença do VIH-1, este receptor de quimiocina tem sido um importante alvo terapêutico para a prevenção e tratamento do VIH/SIDA. Maraviroc (MVC, Selzentry, ViiV Healthcare) é um antagonista de CCR5 de molécula pequena com perfis de segurança, farmacocinéticos e farmacodinâmicos favoráveis ​​[7, 8] que é aprovado pela FDA para o tratamento da infecção por HIV com tropismo para CCR5 em terapia antirretroviral (TARV). ) pacientes virgens de tratamento e com experiência em tratamento [9, 10].